После смерти Иннокентия III Фридрих II, будучи человеком разносторонне одаренным и известным своим современникам как «stupor mundi» («чудо света»), попытался как можно шире распространить свое влияние на полуострове, что вызвало 30-летнюю борьбу между императором и папами Гонорием III (1216-1227), Григорием IX (1227-1241) и Иннокентием IV (1241—1261).
Смерть Фридриха II в 1250 году ускорила закат императорской власти в Италии; возможным наследником престола был незаконный сын Фридриха Манфред, сидевший на сицилийском престоле, пока папой Урбаном IV (1261-1264) не стал француз и не предложил Карлу Анжуйскому императорскую корону. Несмотря на некоторые опасения, тот воспользовался удобным случаем и вторгся в Италию, чтобы принять сицилийскую корону после гибели Манфреда в битве при Беневенто в 1266 году.
Затем он укрепил свое положение, отразив контратаку шестнадцатилетнего внука Фридриха II Конрадина в битве при Тальякоццо в 1268 году, и повелел обезглавить германского принца в Неаполе. Гибель Конрадина является историческим рубежом, поскольку она стала концом династии Гогенштауфенов и утвердила Францию в качестве преобладающей иноземной державы в Италии.
Какой бы ни была власть Анжуйской династии, сильной или слабой, она уступила контроль над Сицилией испанцам в 1282 году, когда оскорбление французскими солдатами женщины, идущей в палермскую церковь, послужило поводом для стихийных бунтов, которыми воспользовался Педро Арагонский, захвативший остров с помощью сильного флота.
Интересной особенностью этого этапа итальянской истории стало возникновение раннего типа партийной политики в форме часто упоминаемого разделения на гвельфов и гибеллинов. В сущности, гвельфы были сторонниками папства против империи, а гибеллины поддерживали императорскую власть, чьим символом первоначально был Фридрих И. Это разделение, надо сказать, в основном затронувшее аристократию, раскололо Италию пополам, а города придерживались той или иной линии в зависимости от понимания собственных интересов. В период правления Манфреда первенствовали гибеллины, а его падение знаменовало победу гвельфов, и так далее.
Как часто случается, изначальные причины со временем отошли в тень, но разделение осталось и сделалось важной отличительной чертой политической жизни Италии этого периода. Стоит ли говорить, что не все было так просто. Во Флоренции, например, гвельфы, прочно стоявшие у власти после битвы при Беневенто, в свою очередь раскололись на две партии (белых и черных). Белыми были аристократы под предводительством семьи Черки, стремившиеся согласоваться с чаяниями пополанов во Флорентийской коммуне. Против них встали так называемые черные, неуступчивые, воинствующие консерваторы с Корсо Донати во главе, не желавшие никаких сделок с народом.. Бонифаций был еще одним папой с политическими амбициями в духе Гильдебранда, но при ощутимой нехватке политических умений он умудрился отвратить от себя большую часть итальянской общественности.
Данте, принадлежавший к партии белых и изгнанный Бонифацием из Флоренции, помещает его в аду и глумится над ним в «Божественной комедии».
Флорентийская коммуна очень строго поставила Бонифация на место, велев не вмешиваться во внутренние дела города. Он также встретил решительное сопротивление со стороны гибеллинской семьи Колонна, чей замок в Палестрине разрушил; со стороны монахов-францисканцев, считавших его еретиком; со стороны испанского короля Фридриха Сицилийского, которого он пытался изгнать с острова с помощью французских войск во главе с Карлом Валуа.
Военный поход последнего закончился поражением, и Бонифаций был вынужден принять Кальтабелоттский трактат в 1302 году и признать Фридриха королем. После этого французский король Филипп IV воспользовался слабостью Бонифация и послал своего канцлера Гильома Но-гаре в Италию, чтобы объединить противников папы, и велел арестовать его в Ананьи в 1303 году. После смерти Бонифация в том же году папским саном был облечен француз из Гаскони, ставший Климентом V; он перенес папский престол из Рима в Авиньон, где тот оставался в течение более семидесяти лет. Так закончилось сложная, даже смутная, но неизменно красочная эпоха итальянской истории.
